PRACA ORYGINALNA
The influence of single application of paracetamol and/or N-acetylcysteine
on rats in subchronic exposition to trichloroethylene vapours.
III. Effect on some isoforms of cytochrome P450 in liver
1
Department of Histology, Medical University of Silesia, Katowice.
Head of Department: R. Wiaderkiewicz MD, PhD, associated professor
2
Department of Proteomics, Medical University of Silesia, Sosnowiec. Head of Department: Prof. A. Plewka MD PhD
3
Department of Toxicology, Medical University, Poznań. Head of Department: Prof. J. Jodynis-Liebert PhD
Autor do korespondencji
Andrzej Plewka
Department of Proteomics, Medical University of Silesia, ul. Ostrogórska 30 41-200 Sosnowiec tel./fax +48 32 364-14-40 e-mail: aplewka@sum.edu.pl
Department of Proteomics, Medical University of Silesia, ul. Ostrogórska 30 41-200 Sosnowiec tel./fax +48 32 364-14-40 e-mail: aplewka@sum.edu.pl
Med Srod. 2012;15(4):24-30
SŁOWA KLUCZOWE
STRESZCZENIE
Wstęp:
W przypadku przedawkowania paracetamolu, zdolność wątroby do detoksykacji zostaje wysycona i następuje akumulacja toksycznego metabolitu, jaki jest NAPQI. Główne izoformy CYP, uważane za odpowiedzialne za bioaktywację APAP-u i sprzyjające w ten sposób zatruciom wątrobowym, to CYP2E1, CYP1A2 oraz CYP3A4 a u zwierząt dodatkowo izoformy 2B1/2. Celem pracy było zbadanie wpływu paracetamolu i/lub trichloroetylenu na skład wątrobowych izoform cytochromu P450.
Materiał i metody:
Badania wykonano na szczurach, które traktowano trichloroetylenem, paracetamolem i/lub N-acetylocysteiną. We frakcji mikrosomalnej wątroby oznaczano zawartość trzech izoform cytochromu P450, tj., CYP2E1, CYP2B1/2 oraz CYP1A2.
Wyniki:
Paracetamol lekko stymulował CYP2E1 obniżając równocześnie poziom CYP1A2. Trichloroetylen stymulował CYP2B1/2. N-acetylocysteina miała stymulujący wpływ na wszystkie badane izoformy P450. N-acetylocysteina podawana łącznie z badanymi ksenobiotykami prowadziła do wyraźnych wzrostów CYP.
Wnioski:
N-acetylocysteina wykazywała ochronny wpływ na poziomy badanych izoform cytochromu P450, szczególnie, jeśli została podana zaraz po zaprzestaniu ekspozycji na ksenobiotyki.
W przypadku przedawkowania paracetamolu, zdolność wątroby do detoksykacji zostaje wysycona i następuje akumulacja toksycznego metabolitu, jaki jest NAPQI. Główne izoformy CYP, uważane za odpowiedzialne za bioaktywację APAP-u i sprzyjające w ten sposób zatruciom wątrobowym, to CYP2E1, CYP1A2 oraz CYP3A4 a u zwierząt dodatkowo izoformy 2B1/2. Celem pracy było zbadanie wpływu paracetamolu i/lub trichloroetylenu na skład wątrobowych izoform cytochromu P450.
Materiał i metody:
Badania wykonano na szczurach, które traktowano trichloroetylenem, paracetamolem i/lub N-acetylocysteiną. We frakcji mikrosomalnej wątroby oznaczano zawartość trzech izoform cytochromu P450, tj., CYP2E1, CYP2B1/2 oraz CYP1A2.
Wyniki:
Paracetamol lekko stymulował CYP2E1 obniżając równocześnie poziom CYP1A2. Trichloroetylen stymulował CYP2B1/2. N-acetylocysteina miała stymulujący wpływ na wszystkie badane izoformy P450. N-acetylocysteina podawana łącznie z badanymi ksenobiotykami prowadziła do wyraźnych wzrostów CYP.
Wnioski:
N-acetylocysteina wykazywała ochronny wpływ na poziomy badanych izoform cytochromu P450, szczególnie, jeśli została podana zaraz po zaprzestaniu ekspozycji na ksenobiotyki.
Introduction:
In case of overdose of paracetamol the,ability of hepatic biotransformation is saturated and accumulation,of toxic metabolite – NAPQI takes place. Main,CYP isoforms considered to be responsible for bioactivation,of APAP and promoting the same liver intoxication are,CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4 and in animals 2B1/2 isoforms additionally. Purpose of this work was examination of paracetamol influence and/or trichloroethylene on the composition of hepatic cytochrome P450 isoforms.
Material and Methods:
Tests were carried out on rats which were treated with trichloroethylene, paracetamol and/or N-acetylcysteine. In the microsomal fraction content of three isoforms of cytochrome P450 i.e. CYP2E1, CYP2B1/2 and CYP1A2 were determined.
Results:
Paracetamol slightly stimulated CYP2B1/2 lowering simultaneously level ofCYP1A2. Trichloroethylene stimulated CYP2B1/2. N-acetylcysteine stimulated all tested P450 isoforms. N-acetylcysteine given together with examinated xenobiotics induced studied P450 isoforms.
Conclusions:
N-acetylcysteine demonstrated a protective effect on studied CYP isoforms especially when was given upon termination of xenobiotics exposure.
In case of overdose of paracetamol the,ability of hepatic biotransformation is saturated and accumulation,of toxic metabolite – NAPQI takes place. Main,CYP isoforms considered to be responsible for bioactivation,of APAP and promoting the same liver intoxication are,CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4 and in animals 2B1/2 isoforms additionally. Purpose of this work was examination of paracetamol influence and/or trichloroethylene on the composition of hepatic cytochrome P450 isoforms.
Material and Methods:
Tests were carried out on rats which were treated with trichloroethylene, paracetamol and/or N-acetylcysteine. In the microsomal fraction content of three isoforms of cytochrome P450 i.e. CYP2E1, CYP2B1/2 and CYP1A2 were determined.
Results:
Paracetamol slightly stimulated CYP2B1/2 lowering simultaneously level ofCYP1A2. Trichloroethylene stimulated CYP2B1/2. N-acetylcysteine stimulated all tested P450 isoforms. N-acetylcysteine given together with examinated xenobiotics induced studied P450 isoforms.
Conclusions:
N-acetylcysteine demonstrated a protective effect on studied CYP isoforms especially when was given upon termination of xenobiotics exposure.
REFERENCJE (32)
1.
Vermeulen N.P.E., Bessems J.G.M., Van de Straat R.: Molecular aspects of paracetamol induced hepatotoxicity and its mechanism based prevention. Drug Metab Rev 1992; 24: 367-407.
2.
Tonge R.P., Kelly E.J., Bruschi S.A., i wsp.: Role of CYP1A2 in the hepatotoxicity of acetaminophen: Investigations using CYP1A2 null mice. Toxicol Appl Pharmacol 1998; 153: 102- 108.
3.
Dong H., Haining R.L., Thummel K.E., i wsp.: Involvement of human cytochrome P450 2D6 in the bioactivation of acetaminophen. Drug Metab Dispos 2000; 12: 1397-1400.
4.
Cai H., Guengerich F.P.: Reaction of trichloroethylene and trichloroethylene oxide with cytochrome P450 enzymes: Inactivation and sites of modification. Chem Res Toxicol 2001; 14: 451-458.
5.
Manyike P.T., Kharasch E.D., Kalhorn T.F., i wsp.: Contribution of CYP2E1 and CYP3A to acetaminophen reactive metabolite formation. Clin Pharmacol Ther 2000; 67: 275-282.
6.
Zaher H., Buters J.T., Ward J.M., i wsp.: Protection against acetaminophen toxicity in CYP1A2 and CYP2E1 double-null mice. Toxicol Appl Pharmacol 1998; 152: 193-199.
7.
Laine J.E., Auriola S., Pasanen M., i wsp.: Acetaminophen bioactivation by human cytochrome P450 enzymes and animal microsomes. Xenobiotica 2009; 39: 11-21.
8.
Nakajima T., Wang .RS., Elovaara E., i wsp.: A comparative study on the contribution of cytochrome P450 isozymes to metabolizm of benzene, toluene and trichloroethylene in rat liver. Biochem Pharmacol 1992; 43: 251-257.
9.
Plewka A., Czekaj P., Kamiński M., i wsp.: Circadian changes of cytochrome P450-dependent monooxygenase system in the rat liver. Pol J Pharmacol Pharm 1992; 44: 655-661.
10.
Czekaj P., Plewka A., Kamiński M., i wsp.: Daily and circadian rhythms in the activity of mixed function oxidases system in rats of different age. Biol Rhythm Res 1994; 25: 67-75.
11.
Dallner G.: Isolation of rough and smooth microsomes – general. Methods Enzymol 1974; 32: 191-215.
12.
Laemmli U.K.: Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 Nature 1970; 227: 680-685.
13.
Raucy J.L., Lasker J.M., Lieber C.S., i wsp.: Acetaminophen activation by human liver cytochromes P450 IIE1 and PIA2. Archiv Biochem Biophys 1989; 271: 270-283.
14.
Chen W., Koenigs L.L., Thompson S.J, i wsp.: Oxidation of acetaminophen to its toxic quinone imine and nontoxic catechol metabolites by baculovirus-expressed and purified human cytochromes P450 2E1 and 2A6. Chem Res Toxicol 1998; 11: 295-301.
15.
Lee S.S.T., Buters J.T.M., Pineau T., i wsp.: Role of CYP2E1 in the hepatotoxicity of acetaminophen. J Biol Chem 1996; 20: 12063-12067.
16.
James L.P., Mayeux P.R., Hinson J.A.: Acetaminophen-induced hepatotoxicity. Drug Metab Dispos 2003; 31: 1499-1506.
17.
Lee W.M.: Review article: drug-induced hepatotoxicity. Aliment Pharmacol Ther 1993; 7: 477-485.
18.
Ostapowicz G., Fontana R.J., Schiodt F.V., i wsp.: Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Ann Intern Med. 2002; 137: 947- 954.
19.
Wang R.-S., Nakajima T., Tsuruta H., i wsp.: Effect of exposure to four organic solvents on hepatic cytochrome P450 isozymes in rat. Chem-Biol Interact 1996; 99: 239-252.
20.
Zielińska-Psuja B., Orłowski J., Plewka A., i wsp.: Metabolic interactions in rats treated with acetylsalicylic acid and trichloroethylene. Pol J Environm Studies 1999; 8: 319-325.
21.
Hanioka N., Omae E., Yoda R., i wsp.: Effect of trichloroethylene on cytochrome P450 enzymes in the rat liver. Bull Environm Contam Toxicol 1997; 58: 628-635.
22.
Miller R.E., Guengerich F.P.: Metabolism of trichloroethylene in isolated hepatocytes, microsomes, and reconstituted enzyme systems containing cytochrome P-450. Cancer Res 1983; 43: 1145-1152.
23.
Guengerich F.P., Kim D.H., Iwasaki M.: Role of human cytochrome P-450IIE1 in the oxidation of many low molecular weight cancer suspects. Chem Res Toxicol 1991; 4: 168-179.
24.
Casley W.L., Menzies J.A., N. Mousseau N., i wsp.: Increased basal expression of hepatic Cyp1a1 and Cyp1a2 genes in inbred mice selected for susceptibility to acetaminophen-induced hepatotoxicity, Pharmacogenetics 1997; 7: 283-293.
25.
Comporti M., Maellaro E., Del Bello B., i wsp.: Glutathione depletion: its effects on other antioxidant systems and hepatocellular damage. Xenobiotica 1991; 21: 1067-1076.
26.
Vendemiale G., Grattagliana I., E. Altomare E., i wsp.: Effect of acetaminophen administration on hepatic glutathione compartmentation and mitochondrial energy metabolism in the rat, Biochem Pharmacol 1996; 52: 1147-1154.
27.
Snawder J.E., Roe A.L., Benson R.W., i wsp.: Loss of CYP2E1 and CYP1A2 activity as a function of acetaminophen dose: relation to toxicity. Biochem Biophys Res Commun 1994; 203: 532-539.
28.
Sarich T., Kalhorn T., Magee S., i wsp.: The effect of omeprazole pretreatment on acetaminophen metabolism in rapid and slow metabolizers of S-mephenytoin. Clin Pharmacol Ther 1997; 62: 21-28.
29.
Hazai E., Vereczkey L., Monostory K.: Reduction of toxic metabolite formation of acetaminophen. Biochem Biophys Res Commun 2002; 291: 1089-1094.
30.
Thummel K.E., Lee C.A., Kunze K.L., i wsp.: Oxidation of acetaminophen to N-acetyl-p-aminobenzoquinone imine by human CYP3A4. Biochem Pharmacol 1993; 45: 1563-1569.
31.
Tan S.C., New L.S., Chan E.C.: Prevention of acetaminophen (APAP)-induced hepatotoxicity by leflunomide via inhibition of APAP biotransformation to N-acetyl-p-benzoquinone imine. Toxicol Lett 2008; 180: 174-181.
32.
Wolf K.K., Wood S.G., Allard J.L, i wsp.: Role of CYP3A and CYP2E1 in alcohol-mediated increases in acetaminophen hepatotoxicity: comparison of wild-type and Cyp2e1(-/-) mice. Drug Metab Dispos 2007; 35 :1223-1231.
Udostępnij
| eISSN: | 2084-6312 |
| ISSN: | 1505-7054 |
Przetwarzamy dane osobowe zbierane podczas odwiedzania serwisu. Realizacja funkcji pozyskiwania informacji o użytkownikach i ich zachowaniu odbywa się poprzez dobrowolnie wprowadzone w formularzach informacje oraz zapisywanie w urządzeniach końcowych plików cookies (tzw. ciasteczka). Dane, w tym pliki cookies, wykorzystywane są w celu realizacji usług, zapewnienia wygodnego korzystania ze strony oraz w celu monitorowania ruchu zgodnie z Polityką prywatności. Dane są także zbierane i przetwarzane przez narzędzie Google Analytics (więcej).
Możesz zmienić ustawienia cookies w swojej przeglądarce. Ograniczenie stosowania plików cookies w konfiguracji przeglądarki może wpłynąć na niektóre funkcjonalności dostępne na stronie.
Możesz zmienić ustawienia cookies w swojej przeglądarce. Ograniczenie stosowania plików cookies w konfiguracji przeglądarki może wpłynąć na niektóre funkcjonalności dostępne na stronie.
